Bioquímica do Eritrócito - Catabolismo do grupo Heme

                                                                  
1. ERITROPOIESE:

            Para darmos  início ao tema proposto, começaremos a falar sobre a Eritropoiese. Você aí, sabe o que seria isso? A hemácia ou eritrócito é o resultado final de um complexo processo de diferenciação de uma célula tronco (hemocistoblasto), a qual é estimulada por eritropoetina, que é produzida no rim. A eritropoetina é uma globulina de alto peso molecular, produzida principalmente pelos rins, e que estimularão a eritropoiese na medula óssea. O processo de diferenciação (ERITROPOIESE) pode ser dividido em duas fases: Proliferação e Maturação.

                                     

 1.1 REPRODUÇÃO/PROLIFERAÇÃO

                  O evento mais marcante é a síntese de ácido nucleico (o hemocistoblasto tem núcleo), onde atuam duas vitaminas: B12 e ácido fólico, estes por sua vez, se não tiverem em quantidades suficientes, ou seja, a carência dessas vitaminas (avitaminose) pode gerar anemia.

1.2 MATURAÇÃO CELULAR/DIFERENCIAÇÃO

                     O fato mais importante é a síntese de hemoglobina. Atingida determinada concentração de hemoglobina, começa a haver regresso do núcleo e de outros componentes celulares. Como visto na imagem acima, temos uma progressão que vai de Eritoblasto basofílico até o ortocromático. Após esta, forma-se o que chamamos de Reticulócito, o qual caracteriza-se por ter perdido o núcleo, mitocôndrias, centríolos, ribossomos e outras estruturas, restando somente o retículo endoplasmático.  Quando a célula já esta quase completamente madura, é liberada no sangue na forma de reticulócito, tornando-se, a seguir uma hemácia, após enfim, perder o retículo endoplasmático. 

 2. HEMÁCIAS

                     Podemos dizer que a hemácia ( ou eritrócito, ou ainda glóbulos vermelhos) madura (o), é uma solução aquosa de proteínas envolta por uma membrana semipermeável. A proteína mais importante dessa solução é a "hemoglobina", a qual é responsável por 95% do peso seco da célula. Sua função primordial é transporte de oxigênio. A característica estrutural da hemácia, ou seja, não ter organelas e ser constituída por 95% de hemoglobina, torna-a muito eficiente no mecanismo de transporte e de permuta de gases, embora limite sua vida média em cerca de 120 dias, lembrando que, em cada animal esse valor se altera, para mais ou para menos. As hemácias possuem uma forma de disco bicôncavo, apresentando bordas mais espessas e  centro mais afinado. Além do número total de hemácias ser imenso, elas possuem uma grande relação área/volume devido à sua forma de "disco bicôncavo", o que permite ainda maior proximidade entre as moléculas de hemoglobina e o exterior da célula. Ela também aumenta a superfície de contato e o transporte de gases, assim como também, as hemácias, possui proteínas do citoesqueleto ancoradas à membrana por anquirina (que mantém o formato bicôncavo da membrana).

Ilustração de uma hemácia e seu formato de disco bicôncavo.

- Destruição das hemácias (hemocaterese)

     Esse processo de destruição é realizado pelas células do sistema retículo endotelial, principalmente na medula óssea, baço e células do fígado, além de macrófagos e células do endotélio. A medida que os eritrócitos envelhecem e são removidos da circulação por células do sistema retículo endotelial, sua hemoglobina é degradada. Esse assunto será descrito melhor adiante.

       Qualquer alteração em um desses processos ou em outras fases da vida do eritrócito, pode resultar no aparecimento de graves doenças no homem e nos animais. Desta forma, as alterações nas velocidades de produção ou destruição dos eritrócitos, em consequência de condições anormais, tais como: desnutrição ou defeitos hereditários, podem reduzir o tempo de sobrevida da célula, com consequente desenvolvimento de anemia e função deficiente do eritrócito.

 3. TRANSPORTE DE GASES

          A hemácia tem alta eficiência no transporte de gases, principalmente o oxigênio, mas também tem sua importância no transporte de gás carbônico. 

3.1 OXIGÊNIO (O2)

           O oxigênio complexa-se com a hemoglobina pelo grupamento heme (com Fe 2+). Cada molécula de hemoglobina tem quatro grupamentos heme, podendo transportar até quatro moléculas de 

 3.2 GÁS CARBÔNICO (CO2)

               Ele pode ser dissolvido no sangue ou na forma de bicarbonato. Na hemácia, encontra-se a enzima "anidrase carbônica", que converte CO2 e água (H20) em ácido carbônico (H2CO3) e o mesmo é virtual pois, pouco estável se dissocia em H+  e bicarbonato (HCO3 menos).

Também pode se complexar à hemoglobina, formando a CARBOXIEMOGLOBINA, mas isso é feito em pequena escala para o CO2. Porém, acontece muito com o monóxido de carbono (CO) que, por ter mais afinidade à hemoglobina que ao O2, liga-se permanentemente à ela, pejudicando o transporte de .

4. METABOLISMO ENERGÉTICO DO ERITRÓCITO

                A relativa simplicidade estrutural do eritrócito que resulta da perda do núcleo, mitocôndrias, retículo endoplasmático, ribossomos e outras estruturas é acompanhada de profundas metabólicas e funcionais. Sem estas estruturas, o eritrócito não consegue se duplicar nem ressintetizar enzimas ou proteínas estruturais eventualmente desnaturadas ou alteradas. Para isso, ele necessita de mais mecanismos contra oxidação (que leva ao envelhecimento celular). A hemácia não possui mitocôndrias, sendo incapaz de utilizar o sistema de oxidação fosforilativa. Portanto, sua capacidade de produção de ATP é mínima. "A última gota de glicose no organismo é destinada à hemácia". Embora suas necessidades energéticas sejam pequenas em decorrência da natureza eminentemente passiva do transporte de gases, existem três categorias de processos fisiológicos que requerem energia na hemácia e que são essenciais para sua função e sobrevida. 

4.1 Manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular, que compreende:

a) Proteção de suas proteínas contra a desnaturação oxidativa, tendo uma produção de poder reator;

b) Manutenção da forma da célula;

c) Manutenção da flexibilidade da membrana (capacidade de se deformar conversivelmente);

d) Manutenção da bomba de cátions (NA+/K+/ATPase), gastando metade do ATP produzido na célula, realizando a manutenção do volume hídrico da célula.

4.2 Manutenção do ferro hemoglibínico no estado ferroso (Fe 2+)

       A oxidação do ferro hemoglobínico a seu estado férrico ( Fe2+ -> Fe3+) converte a hemoglobina em metaemoglobina, sem capacidade de transportar O2.

4.3 Manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável

      Na hemácia, são basicamente a glicólise e a via de penstoses as reponsáveis por realizar a manutenção das vias metabólicas.

->  VIAS METABÓLICAS

4.3.1 GLICÓLISE ANAERÓBICA

      A única fonte de energia da hemácia é a glicose. Cerca de 90% da glicose captada pelo eritrócito são metabolizados anaerobicamente pela via glicolítica, cujo produto final é o lactato, sintetizando 2mol de ATP. A fermentação lática que ocorre no final é importante para reoxidar NADH.

4.3.2 VIA DAS PENSTOSES

   

      Uma outra via metabólica utilizada pela hemácia, acionada, principalmente na presença de oxidantes potentes, é a via do 6-fosfogliconato (via das pentoses), na qual para cada molécula de glicose são produzidos 2 mol de NADPH. Pode ser uma via cíclica, alternada entre o ramo oxidativo e o ramo não-oxidativo.

4.3.3 VIA DE RAPPORT-LUEBERING

      É a via do desvio da via glicolítica que gera 2,3-Difosfoglicerato (2,3 DPG).

 Há ainda no eritrócito, uma terceira via metabólica paralela à via glicolítica que é a Via de Rapport-Luebering. Essa via é controlada pelo difosfoglicerato mutase. Por essa via, há síntese de 2,3-difosfoglicerato, o fosfato celular mais abundante nos eritrócitos, que desempenha papel fundamental no controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. O 2,3-difosfoglicerato (2,3 DPG), quando formado, leva à não formação de um ATP.

- IMPORTÂNCIA DO 2,3-DPG:

     

     Ele diminui a afinidde da hemoglobina ao oxigênio, facilitand sua liberação no tecido (EFEITO BOHR). Na carência de 2,3-DPG, a heoglobina não irá liberar o O2 para os tecidos, levando ao que chamamos de HIPÓXIA (falta de oxigênio).

4.3.4 VIA DA GLUTATIÃO 

        O glutatião é um tripeptídeo formado por glutamato, cisteína e glicina.  O NADPH gerado pela via das pentoses é essencial para a proteção de grupos da hemoglobina e de proteínas de membrana contra oxidação. O NADPH exerce essa função protetora indiretamente, mantendo os níveis celulares de glutatião reduzido.

   Na figura abaixo, veremos o GSH, que é o glutatião reduzido (SH livre) e GSSG que é o glutatião oxidado. O glutatião protege a hemoglobina e outras proteínas cruciais das hemácias contra a agressão por peroxidos (como o H202) do metabolismo.

 A via da glutatião inclui várias enzimas:

- Glutatião redutase que se liga a via do desvio das pentoses, onde o NADPH mantém o glutatião no estado reduzido;

-Glutatião peroxidase, que transforma o peróxido de hidrogênio (H202) em água, reduzindo assim, a probablidade de desnaturação por peróxidos.

     O glutatião reduzido (GSH) deve ser continuamente sintetizado pelas hemácias. Ele é oxidado pela H2O2 no lugar de outras proteínas.

4.3.5  VIA DA METAEMOGLOBINA REDUTASE:

    Para que ocorra o transporte de O2, o ferro da hemoglobina tem que estar no estado divalente (ou seja, ferroso - Fe 2+).

    Processos oxidativos podem levar o ferro ao estado férrico (Fe 3+), tornando a hemoglobina em metaemoglobina, incapaz do transporte de O2. " A citocromo B5 redutase, também chamada de metaemoglobina redutase é dependente de NADPH, o qual irá transforma a metaemoglobina em hemoglobina, mantendo assim, a proteína funcional.

                                           " Se a caminhada está difícil, é porque está no caminho certo."