Metabolismo do Cálcio e Fosfato

           Quando dosamos o cálcio no sangue, falamos de "calcemia" e quando dosamos o fosfato no sangue, falamos de "fosfatemia". Quando fala-se em metabolismo do cálcio, estamos falando tanto dele quanto do fósforo. Nesta aula vocês irão perceber que não falaremos "fósforo" isso porque no pH fisiológico vai estar como PO4 menos, por isso falaremos de fosfato a todo momento. Após essa breve introdução, vem a seguinte pergunta:

"Qual a importância do cálcio?"

      O cálcio possui uma grande importância na contração muscular; na integridade estrtutural do osso; coagulação sanguínea; como mensageiro celular; auxilia na atividade celular nervosa; libera hormônios através de exocitose de vesículas; exocitose de sinalizador e também participa na ativação de enzimas. Contudo, podemos indagar que o cálcio está presente tanto dentro do líquido intracelular da célula, como também no líquido extracelular.

Abaixo vocês verão um breve desenvolvimento explicativo sobre as respectivas importâncias citadas anteriormente.

INTRACELULAR:

1- Contração muscular: Como todo mundo sabe, toda vez em que há uma contração muscular, um estímulo nervoso é desencadeado, seja do cérebro ou da coluna, e quando esse impulso chega no músculo ocorre a liberação de cálcio (o qual estava armazenado no retículo sarcoplasmático) para o sarcoplasma. Essa liberação de cálcio no sarcolplasma, faz com que haja uma interação entre a proteína miosina (filamento espesso do sarcômero) e a proteína actina (filamento fino do sarcômero), onde formam a ponte chamada de ACTIOMIOSINA. Na contração muscular, a actina desliza pela miosina, fazendo com que o sarcômero diminua de tamanho, mas não interferindo no comprimento dos filamentos.

2-  Atividade celular nervosa: temos o cálcio mantendo essa diferença de  potenciais elétricos irão influenciar na atividade celular nervosa.

3- Liberação de hormônios através da exocitose de vesículas: Um aumento de cálcio dentro de várias células induz a exocitose de vesículas. Então se for uma célula liberadora de hormônios ela pode com o aumento do cálcio citosólico, ela pode ser o sinal para que  ocorra a exocitose dessas vesículas.

4-  Exocitose de sinalizador: Evidenciando que dentro da célula, o cálcio é um importante sinalizador de  hormônios, não só de hormônios, mas reíduos que estão dentro da célula podem ser exocitados conforme o aumento o cálcio  intracelular.

5- Ativação de enzimas: O cálcio dentro das células é capaz de ativar enzimas que dependem do mesmo, por exemplo a cálcio ATPase da  membrana, onde a mesma já está na membrana, mas quando aumenta o cálcio intracelular, ele se junta com a calmodulina e o complexo cálcio-calmodulina, vai estilumar a cálcio ATPase.

EXTRACELULAR

 6- Manutenção e estabilidade de membranas celulares:  É muito comum nós dizermos que o cálcio é responsável por manter a integridade estrutural da membrana. A presença de cálcio faz com que a membrana não seja tão fluída para sódio. Então, quando você tem uma hipocalcemia, em uma sistema concentrado você tem uma hidroxilação, e isso ocorre porque sem o  cálcio aumenta disponibilidade de sódio, ou seja, você tem um aumento da excitabilidade nervosa, mas ao mesmo tempo você tem uma paresia flácida. Tanto que no caso dos bovinos, quando entram em hipocalcemia pós-gestação, quando nascem os filhotes, e aumenta a produção de leite, há um desgaste muito grande do cálcio e se o mesmo não tiver entrando na alimentação, resulta na paresia flácida. Assim como outros fatores, como hiperventilação, que irão interferir nesse aumento da excitabilidade do sistema nervoso  central. Cálcio que fica no líquido extracelular e quando ele sofre hidroxilação, ele desestabiliza as membranas plasmáticas, deixando a célula mais permeável ao sódio, fazendo com que haja uma mudança no potencial de ação, ou seja, deflagra muito mais o potencial de ação. E concomitantemente, essa paresia que acontece, indica que também está faltando cálcio dentro da célula também.

7- Coagulação sanguínea: Tem participação na coagulação sanguínea.

8- Manutenção da integridade estrutural de ossos e dentes: porque o cálcio que está dentro da matriz extracelular não está dentro da célula, está na matriz. Os osteócitos produzem colágeno, os osteoblastos também e esse colágeno é jogado para o meio extracelular, forma uma malha e o cálcio se empreguina nessa malha, junto com o fosfato e a maior parte do cálcio dos ossos estána forma de cristais de hidroxiapatita.

* Distribuição do Cálcio:

     O cálcio corresponde a 2% do peso corporal. Por exemplo, uma pessoa que pesa 100kg, dos 2kg é somente de cálcio. A maior parte do cálcio estará presente nos ossos e nos dentes (cerca de 99%), na forma de cristais de hidroxiapatita. Encontramos também cerca de 85% de fosfato nos cristais de hridroxiapatitas. Apenas 1% do cálcio está dissolvido nos fluídos, e desses 1%, metade dele está ionizado, e a outra metade, não está livre. Ou ela está ligada à uma proteína ou ela  está formando  complexos com outros ânion, e se isso acontece, ocorre muito comumente de casos com pessoas com inflamações nas juntas, porque alguns desses complexos não passam pelas articulações, e aí começa-se a formação de uma fibrose, por conta desses aglomerados que ficam na membrana, levando à inflamação.  O cálcio fisiologicamente ativo, é o cálcio livre!

A nível de curiosidade, podemos dizer que a concentração plasmática normal em algumas espécies de animais domésticos seriam:

-  Ovinos: 11,5 - 12,8 mg/dl

- Bovinos, suínos e canídeos: 9,0 - 12,0 mg/dl.

Rotatividade média diária de cálcio no homem:

- Considerando um homem adulto,  ou seja, que já tem a sua estrutura óssea formada, podemos observar uma parte do cálcio entra nos ossos e sai dos ossos, isso é o que chamamos de "remodelamento ósseo". Isso indica que o osso não está morto. O osso é um metabolismo vivo também, aliás é um dos tecidos que mais consomem energia.  Qualquer defeito que venha a se instalar no metabolismo de cálcio, ao longo do tempo resulta no que chamamos de osteoporose. A mesma quantidade cálcio que entra é igual para àquela que é excretada pelas fezes e urinas.

ABSORÇÃO INTESTINAL DE CÁLCIO

A absorção do cálcio ocorre no duodeno, mas também pode acontecer no jejuno. Existem duas vias para entrada de cálcio, uma que chamamos de Via Paracelular, e a outra que chamamos de Via Transcelular. Onde as mesmas caracterizam-se da seguinte forma:

* Via Transcelular é aquela que passa através da célula, e o cálcio passa com maior rapidez por essa via. Ela depende de um canal transportador da membrana apical. Depois depende da concentração de uma proteína chamada de proteína ligadora de cálcio, que tem um peso molecular de 28kj. O que essa proteína faz? Assim que o cálcio entra na célula, ela se complexa com o mesmo, chamada de CALBIDINA, esta ela se liga por cálcio e permite que a célula possa transportar mais cálcio, porque se o cálcio citosólico aumentar, libera-se um sinal intracelular. Então, ela leva o cálcio da região apical, a qual fica voltada para luz e para na região da membrana basal que fica voltada para os vasos, e nela o cálcio ele pode sair por dois mecanismos: primeiro, pela Cálcio ATPase (transporte primário) da membrana plasmática, e assim ele ganha os vasos ou ele pode sair por um Transportador Cálcio-Sódio (transporte ativo secundário), esse trocador usa o gradiente de sódio (porque entra sódio a favor do gradiente para poder, sair cálcio). Esse gradiente de sódio é formado pela Sódio-Potássio ATPase (ela que gera o grandiente de sódio, para que o transporte possa acontecer, ou seja, entra  sódio para que o cálcio possa sair junto com o transportador cálcio-sódio).

* Via Paracelular é aquela passa entre uma célula e outra, sendo uma via não saturável, porque a proteína de transporte não tem nada e a frequência com que o cálcio passa de uma célula à outra no epitélio intestinal é bem baixa.

* A vitamina D aumenta a expressão da Cálcio ATPase e da Sódio-Potássio ATPease, há indícios também que a vitamina D, aumenta a expressão de calbidina. 

FATORES DIETÉTICOS E DIGESTIVOS QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO:

1. Quantidade de cálcio na dieta, porque se não tiver cálcio não irá ter absorção;

2.  Presença de alimentos com alto teor de ácidos fíticos (cereais integrais) e oxálico (tomate). Se tiver ácido fítico, vai formar fitato de cálcio e o mesmo não será absorvido, da mesma forma que se tiver oxalato de cálcio, esse também não será absorvido, então a abosrção ficará prejudicada na presença desses integrantes na dieta;

3. Presenças de sais cálcicos e de ácidos graxos. Alguns ácidos graxos, podem formar sal com o cálcio, aí terá um teor que será absorvido, porque vimos que a solubilidade do cálcio será modificada, e se ele ficar pouco solúvel, ele será pouco absorvido;

4. Presença de lactose, parece ser um estímulo para absorção de cálcio;

5. Presença de aminoácidos também será um estímulo;

6. Presença de fermentação microbiana, impacta de forma negativa na absorção do cálcio.

* Níveis sanguíneos de cálcio:

- No homem: 9 - 11 mg/dl - (Cálcio total) e 4,5 -5,5 mg/dl (Cálcio ionizado). 

Valores abaixo de 9mg/dl -  temos um quadro de hipocalcemia;

Valores acima de 11mg/dl - temos um quadro de hipercalcemia.

*SINTOMAS DA HIPOCALCEMIA:

                                                                                                                                                                                            

   Dentre os sintomas observados para uma pessoa com caso de hipocalcemia, podemos citar: abalos musculares (tremores); espamos da laringe (obstrução de vias aéreas); tetania;  depressão da contratilidade cardíaca; distúrbios homestáticos. Possíveis causas: Falta de abosrção; ingestão insufiente;  má absorção; deficiência da Vitamina D.

* SINTOMAS DA HIPERCALEMIA

 Dentre os sintomas observados para uma pessoa com caso de hipercalcemia, podemos citar: fraqueza muscular; redução da motilidade instestinal; impedimento mental (coma); depressão da respiração; arritmias cardíacas; cálculos renais. Possíveis causas: excesso de aporte exógeno: quantidade de vitamina D; excesso de aporte endógeno: destruição óssea.

IMPORTÂNCIA DO FOSFATO

      O fosfato é um componente importante  dos intermediários da via glicolítica e também de outras vias de glicídeos. Todos os intermediários da glicose, por exemplo, são fosforilados, isso garante que os intermediários fiquem aprisionados na células, assim como os intermediários de lipideos e proteínas. O fosfato está presente nas moléculas de ATP e também na fosfocreatina (moléculas de energia); ele também está presente no AMPc e IP3 que são moléculas sinalizadoras; ele cofator  de NAD e NADP; e também está presente nos nossos dentes, ou seja, eles compõem 85% dos cristais de hidroxiapatita juntamente com o cálcio.

ABSORÇÃO INTESTINAL DO FOSFATO

   A absorção do fosfato acontece um pouco no duodeno, mas a maior parte acontece no jejuno e no íleo. Existe um paracelular (que é entre uma célula e outra) e um transcelular, que ainda não está muito bem situado e explicado que necessita de um transporte ativo. 

Níveis sanguíneos do fosfato: 

  

- No homem: 3 - 4,5 mg/dl

Valores abaixo de 3mg/dl -  temos um quadro de hipofosfatemia;

Valores acima de 4,5mg/dl - temos um quadro de hiperfosfatemia.

*Consequências da Hipofosfatemia: Casos de pessoas com esse tipo de doença são muito raras. Principais sintomas: hemólise; diminuição das funções os leucócitos; disfunções do SNC.

*Consequências da Hiperfosfatemia: Como não há sintomatologia sobre esta, não é muito falado sobre. O fosfato vai estar aumentando a perda de cálcio. Em casos muito

* Composição óssea:
O cálcio e o fosfato estão presentes principalmente nos ossos. Onde o osso é composto pela matriz extracelular e também pelas células.

A matriz extracelular é subdividida em duas:

- Componentes orgânicos (35%):
- proteína (matriz protéica -osteoíde);
- colágeno: 90%
- glicoproteínas; mucopolissacarídeos; ácidos e lipedeos : 10%

-Componentes inorgânicos (65%):
Cálcio e fosfato;
Sais amorfos e Hidroxiapatita.

- Células: 
Osteoblastos: eles na forma ativa, irão sintetizar e secretar colágeno, onde esse irá formar uma rede e os sais de cálcio irão se depositar nesta rede, formando a mineralização óssea e uma boa parte estará na forma de cristais de hiroxiapatita.

Osteoclastos: O fator acima, é chamado de mineralização óssea. Agora falaremos sobre a desmineralização. Para que a mesma ocorra, á célula em ação são os osteoclastos, onde elas ativam-se e  bombeiam H+ para a matriz, acidifica a mesma e isso faz a degradação do osso, fazendo com que o cálcio seja liberado. Então, esse processo de "Construir o osso" e "desconstruir o osso", temos o que chamamos de " REMODELAÇÃO ÓSSEA."

Osteócitos.

*REABSORÇÃO ÓSSEA: 

O que faz com que ocorra a ativação da remodelagem óssea?

          Você tem os osteoclastos sendo ativados, só que para que os mesmos serem ativados, necessita-se de um principal hormônio, chamado de PTH. Só que os osteoclastos não possuem recepctores para PTH (é um hormônio que é secretado sempre que o cálcio está baixo), e um dos eventos que o cálcio está baixo é tirando o cálcio dos ossos, ou seja, envocando a remodelagem óssea. Só que é o osteoclasto que é quem causa o desgaste ósseo e não tem receptor para PTH. Então como funciona? O osteoblasto  tem receptor para PTH, logo esse hormônio se liga ao osteoblasto, e ele sintetiza uma proteína chamada de RANKL, e ela que se ativa e se liga nos osteoclastos e faz com que eles realizem a degradação do osso, damos à este evento o nome de reabsorção óssea, onde os ossos são desmineralizados. Desta forma o cálcio sai do osso e vai para o sangue. 

       O processo de reversão na região óssea, quando você tem a limpeza do local, feito normalmente pelos macrófagos. Enquanto o processo de formação, nós temos a ação dos osteoblastos, os quais sintetizam uma nova matriz seguida de mineralização.

Quais são os hormônios envolvidos no metabolismo ósseo? São três!

 -> PARATORMÔNIO ( PTH)

  É considerado o hormônio mais mobilizante, ele quem mais vai afetar na concentração de cálcio. Como falamos acima, o PTH sempre será secretado quando o cálcio estiver baixo! Ele é secretado por células principais da glândula paratireóide ( ocorre em dois pares, que ficam na parte superior da tireóide). Esse PTH terá vários efeitos para que a concentração de cálcio volte ao normal. Ele é secretado sempre que ocorre uma hipocalcemia, tendo como principais efeitos: estimulação da reabsorção de cálcio;  estimulação da reabsorção óssea;  estimulação da vitamina D3; absorção instestinal de  cálcio e fosfato e  inibe a reabsorção renal de fosfato. 

       De maneira explicativa, podemos dizer que o PTH agirá tanto a nível de osso, intestino e rim. No osso, o PTH, se ligará no osteoblasto, estimulando a síntese  da proteína RANKL, e ela irá estimular os osteoclastos à realizar a desminerilazação óssea, e assim sai cálcio dos ossos para o sangue. Esse PTH também atua no rim, fazendo a diminuição da excreção de cálcio, porque aumenta a reabsorção renal de cálcio, ou seja, o cálcio sai do filtrado para o sangue. Outro efeito do PTH no rim, é em relação ao fosfato, ou seja, ele diminui o fosfato, temos o fosfato sendo liberado para urina. Outro evento que o PTH faz no rim, é ativação da vitamina D. Existe uma etapa que chamamos de hidroxilação da vitamina D, essa segunda hidroxilição para formar o calcitriol (que é a vitamina D ativada), só acontece através da influência do PTH. Portanto a vitamina D, ela é ativada no rim, e com isso proporciona um aumento da vitamina D no intestino, isso porque estimula-se a bomba de cálcio, a Sódio-Potássio ATPase e também a calbidina. 

-> VITAMINA D 
          A vitamina D é produzida a partir do colesterol. Temos dois tipos: vitamina D de origem vegetal e também a de origem vegetal.  O que a vitamina  faz?  Como já falamos anteriormente, essa vitamina Da, aumenta a bomba de cálcio da membrana basolateral, aumenta a expressão da calbidina e também aumenta a atividade da bomba de Sódio-Potássio ATPase. Nos ossos, ela ativa osteoblastos e também ativa os osteoclastos, via RANKL, como também tem uma partcipação  sobre a própria mineralização. Ela estimula a reabsorção, mas também estimula a mineralização. Então sua síntese acontece de maneira que ela é produzida a partir do colesterol, aí forma o 7-desidrocolesterol (sem pegar sol, ou pegando, ele será produzido pelo fígado, desde que o fígado produza colesterol, formando esse 7-desidrocolesterol, que é o percursor da vitamina D), só que para continuar a sequência de síntese da vitamina D, existe uma reação que ocorre na pele sobre a ação dos raios ultravioleta. Essa reação transforma 7-desidrocolesterol em Colicalciferol (VITAMINA D3),  essa vitamina D3 ainda não é ativa, para que ele fique ativada ele precisa da presença de PTH, ou seja, necessita-se que esse colicalciferol passe pela segunda hidroxilação que irá acontecer no rim, para gerar o Calcitriol (Vitamina D ativa), sendo essa sim, o hormônio.

-> CALCITONINA

      A calcitonina tem um efeito contrário do PTH quando se trata do cálcio, mas quando se trata do fosfato se tem os mesmos efeitos.  Ela é secretada pelas células parafoliculares da glândula tireóide (células C). Neste caso, quando a concentração de cálcio estiver aumentado, ocorre a secreção de calcitonina, e os efeito dela é diminuir o cálcio plasmático. O estímulo é aumento do cálcio plasmático e o efeito é a diminuição do cálcio plasmático, que são efeitos antagônicos ao PTH (em relação ao cálcio), e em relação ao fosfato os efeitos são os mesmos. A calcitonina inibe a reabsorção óssea e os osteoclastos. Existe receptor de calcitonina nos próprios osteoclastos, não necessitando que seja via osteoblastos.

                                                                          "Leitura, antes de mais nada é estímulo, é exemplo."