Hormônios: Natureza química e Mecanismos de ação

            -> Sinalização Celular: esta sinalização célula à célula pode acontecer como hormônio ou neurotransmissor. Como sabemos, existem vertentes que falam do sistema neuroendócrino, tais como: neurohormônios, os quais são sintetizados por neurônios para a corrente sanguínea, e também temos os hormônios, os quais são caracterizados, por moléculas com alguma responsavidade celular que é transportada na corrente sanguínea, ou seja, eles são mensageiros celulares.

      O que os sinais químicos podem produzir? 

       Eles podem produzir: secreção; multiplicação ou diferenciação celular; aumento ou diminuição do metabolismo e eles são capazes de indicar também a morte celular.

Voltaremos a falar da molécula sinalizadora.

-  Os hormônios podem ter ação parácrina (em célula-alvo próxima) ou ação endócrina ( passa pela corrente sanguínea). Abaixo será mostrado, uma pequena as diferenças entre a sinalização endócrina X sináptica. O que podemos adiantar é que ambas moléculas são liberadas em pequenas quantidades e a especificidade das duas (hormônio e neurotransmissor) são parecidas; embora a afinidade seja diferente, devido à diluição e à concentração em que a molécula se encontra.

      

            A palavra hormônio é derivada do verbo grego hormon, que significa " agitar ou excitar", embora sua ação não resulte necessariamente nisso. Os hormônios controlam não apenas diferentes aspectos do metabolismo, mas também outras funções como: motilidade do trato gastrointestinal, lactação, atividade dos sistemas reprodutores, secreção de enzimas digetsivas e outros hormônios.

- Principais glândulas endócrinas: hipotálamo; pituitárias; tireoide e paratireoides; adrenal; pâncreas; fígado; rins; gônadas (ovários e testículos), tecido adiposo, e numerosos grupos de células do trato gastrointestinal.

- Regulação da secreção hormonal: O aumento prima´rio da secreção do hormônio estimula a célula, ou seja, estimula o débito maior do produto da célula-alvo. Este produto, por sua vez, retroalimenta a glândula para suprimir a secreção do hormônio.

    CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS ( quanto à natureza química)

     Hormônios Nitrogenados:

- Hormônios amina: São compostos de pequeno peso molecular. Derivados do aminoácido "Tirosina". É um hormônio hidrossolúvel, neste caso estamos falando da adrenalina e noradrenalina da medula adrenal. Temos também os hormônios tireoideanos, como exemplo, a tiroxina, que são menos solúvel em água.

- Hormônios peptídeos: Compostos que podem ter de 3 a 200 resíduos de aminoácidos. Incluem todos os hormônios do hipotálamo e da hipófise, e também os hormônios pancreáticos: insulina, glucagon e somatostatina. Eles são hidrossolúveis.

- Hormônios esteróides:  São lipossolúveis, ou seja, eles são provenientes do colesterol. Podemos deize que são os hormônios da córtex adrenal (glicocorticóides  e mineralocorticóides). Possuem formas hormonais da Vitamina D. Encontramos neste grupo também os hormônios sexuais (testosterona e estradiol). Estes hormônios esteroides movimentam-se na corrente sanguínea ligados à proteínas transportadoras específicas.

- Hormônios eicosanóides: São derivads=os do ácido aracdônico, por exemplo, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos, todas estas três classes são instáveis em água. Esses hormônios podem seguir 2 vias meabólicas: cicloxigenase ou lipoxigenase. Estas móleculas sinalizadoras geralmente não se movimentam longe do tecido que as produzem, e agem principalmente nas células muito próximas do seu local de liberação.

- Óxido Nitríco (NO): É produzido a partir da arginina, por uma oxidase de função mista, dependente de Ca 2+, a NOsintase, presente está em muitos tecidos de mamíferos.

MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO:

-> Hormônios Hidrossolúveis: São aqueles hormônios com ações rápidas e curtas. Formam-se 2 mensageiros, os quais desencadeiam atividade celular, mas também podem levar à síntese de novas proteínas. 

-> Hormônios Lipossolúveis: São aqueles hormônios com ações lentas e duradouras. Eles entram na célula e agem no núcleo, na síntese ou não síntese de alguma proteína. A proteína sintetizada pode permanecer ali por muito tempo.

    Voltando a falar dos hormônios nitrogenados, podemos dizer que eles seguem o padrão de síntese proteica. Os hormônios peptídicos necessitam ser sintetizados. Os hormônios são armazenados como pró-hormônios e, no moento em que vai haver a liberação, ele sofre proteólise limitada e se torna hormônio efetor.

-> TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA:

- Receptores Canal ( IONOTRÓPICOS) - não iremos falar sobre eles. Iremos focar apenas nos dois abaixo.

- Receptores associados à Proteína G (METABOTRÓPICOS)

- Receptores enzimáticos

 

                                              RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA G 

        

        Ao lado podemos observar um desenho, o qual nos mostra que nos segmentos laranjas se associam à proteína G, enquanto os segmentos vermelhos, são fosforilados durante a essenbilização do receptor. Esses receptores possuem uma ponta N terminal para o espaço extracelular e uma ponta C terminal para o citoplasma. Nestes receptores encontramos proteínas transmembrana ( com sete domínios transmembrana.). Dentre os receptores associados à proteína G, temos: Proteína Gs e Proteína Gq.

                                                           

   É uma proteína trimétrica localizada na face citosólica da membrana plasmática e medeia uma grande variedade de transdução de sinais.

- Quando inativada tem uma molécula de GDP;

- Quando o GDP é convertido em GTP e a subunidade alfa se torna ativada e trafega pela membrana até encontrar a Adenil Ciclase (molécula efetora), onde vai perder um fosfato e vai voltar a ter GDP e se tornar inativa novamente. Essa molécula efetora, irá começar a converter AMP em AMPcíclico, o segundo mensageiro, liberando também para o fosfato inorgânico Fosfodiesterase, a qual acaba com o AMPc.

* Ativação da Adenil Ciclase: Para cada molécula sinalizadora, existem 100 moléculas de AMPc, que vão ativar 100 PKA ( proteína quinase de AMPc ou proteína quinase A). As 100 PKA fosforilam um monte de outras proteínas, levando a ativação de milhões de outras proteínas.

* Ativação da proteína quinase A (PKA): A PKA é composta por um complexo de duas subunidades ctalíticas e duas reguladoras. O AMPc se liga às subunidades reguladoras que liberam as subunidades catalíticas (elas são dissociadas do complexo) e ativam várias outras proteínas.

 Essa proteína é um dos receptores que são ligados à proteína G, que se associa-se à fosfolipase C.

* Fosfoliase C: A ativação da proteína G vai levar a uma ativação da mlécula efetora fosfolipase C.
        A fosfolipase C  hidrolisa um fosfolipídeo específico, o fosfolidilinositol (PI), que, na membrana, ganha dois outros fosfatos, tornando-se o PI-4,5-difosfato. A fosfolipase C vai liberar o fosfatidiltrifosfato (IP3) no citoplasma e o diacilglicerol (DAG) na membrana. O INOSITOLTRIFOSFATO vai se ligar à canais de Ca2+ no retículo endoplasmático que vai liberar Ca2+ no citolplasma. O Ca2+ por si só é capaz de levar à contração muscular ou à secreção de nitrogênio, hormônios, etc, ou seja, levar à atividade celular. Mas o Ca2+ também pode ativar a proteína quinase C, da membrana citoplasmátia, juntamente como DAG. Logo, pode-se dizer que, neste caso, o Ca2+, o IP 3 e o DAG , que são os segundos mensageiros.

                                                              RECEPTORES ENZIMÁTICOS

    Dentre os receptores enzimáticos, iremos focar e estudar sobre a  Tirosina quinase e Guanilil ciclase. O próprio receptor é a enzima ou está  diretamente ligado à ela.

* Guanilil ciclase: existem dois tipos de receptores Guanilil cilcase envolvidos na transdução de sinais. O primeiro tipo existe em duas formas de semelhantes de posicionamento na membrana, os quais são ativados por seus ligantes celulares: ANF (receptores nas células dos ductos coletores do rim e nas células do músculo liso dos vasos sanguíneos) e a endotoxina bacteriana (receptores nas células epiteliais do instestino). O segundo tipo do guanilil ciclase é em forma solúvel que é ativada pelo óxido nitríco intracelular (NO), esta forma é encontrada em muitos tecidos, incluindo os músculos cardíacos e os vasos sanguíenos.

* Tirosina quinase:  é um complexo enzimático formado por dois complexos proteicos alfa e beta.

 
              Cada monômero alfa e beta fica difundindo pelo mosaico fluído da membrana livremente ate que encontram uma molécula sinalizadora (que neste caso pode ser a insulina, ou até mesmo fatores de crescimento). A maioria dos receptores para fatores de crescimento(proliferação celular) são tirosina quinase. Ao encontrar a molécula sinalizadora, as moléculas se complexam, formando duas estruturas ligadas entre si com atividade inter metabólica e acontece a autofosforilação da porção citoplasmática do receptor. Com a autofosforilação, a proteína fica ativada e fosforila as proteínas alvo diretamente, sem a necessidade e segundo mensageiro. Não existe a obrigatoriedade do segundo mensageiro para a sinalização celular.

                                                       RECEPTORES INTRACELULARES
          Todos respondem a hormônios e molécula lipofílicas, que conseguem atravessar as membranas e entrar na célula. Todos os receptores intracelulares tem em comum uma região que liga ou se associa de alguma forma ao DNA. Essa região que se associa ao DNA encontra-se inativa na ausência do hormônio, e só se encontra ativada na presença da molécula sinalizadora. O receptor encontra inativado pela presença de um complexo proteico inibidor que interage com os receptores de modo que a região ligadora de DNA fique escondida. Ao atingir o receptor, o hormônio vai provocar uma mudança conformacional no receptor, deslocando  complexo proteico inibitório expondo  região ligadora de DNA. O receptor interage com o DNA de modo a modificar a expressão de alguns gens, promovendo a transcrição de gens da resposta primária.
* Resposta primária: os gens ativados pelo receptor vai levar à expressão de proteínas que serão responsáveis pela resposta secundária, ativando ou inibindo a síntese de outras proteínas.
* Resposta secundária: as proteínas da resposta primária vão inibir ou ativar a síntese de outras proteínas, sejam de transporte, ou que participem de alguma via metabólica.
* Sinalização de resposta lenta/tardia, mas duradoura: devido à necessidade de sintetizar duas proteínas, no mínimo, essa é uma resposta geralmente lenta, mas que vai durar o tempo que a proteína tiver de vida. Se a liberação de hormônios for contínua, as alterações também serão contínuas/permanentes, como a alteração da voz do homem por conta da testosterona.

Tipos de receptores que tem essa característica:
- Receptores de cortisol;
- Receptores de estrogênio;
- Receptores de progesterona;
- Receptores de Vitamina D;
- Receptores de hormônios tireoidinaos (T3 e T4). 
Esses receptores tem regiões proteicas/enzimáticas análogas que ligam cada uma região específica do DNA.

                                                    "Insista, persista e nunca desista."